À深度】FAP诊疗一体化放射性探é’ˆåŠ 力肿瘤精准诊疗 细胞 I-mAbF Biol

随着对预后良好的肿瘤亚型进行治疗降级的发展趋势，在治疗前准确评估肿瘤扩散的程度变得更加重要，这使得患者尽可能减少受辐照区域，从而减少放疗损伤。 这种情况同样也适用于肺癌放疗，特别是当患者肺部合并有其他疾病如慢性阻塞性肺病、特发性肺纤维化或曾经接受过放疗，准确区分肿瘤和正常肺组织从而尽可能缩小受照射区域就显得尤为重要。 自2020年发表第一篇研究论文以来(3)，中国的研究为这一领域做出了巨大贡献。 中国的研究主要集中在胃癌、肝癌、鼻咽癌等发病率较高的肿瘤类型。 本综述旨在整理和介绍FAPI示踪剂在中国的临床前、临床转化和临床应用现状。
为了评估 68 Ga-FAPI-RGD和 18 F-FDG PET/CT的诊断性能，将目测PET图像的结果与组织病理学结果（通过手术或活检）进行比较，后者用作最终诊断的金标准。 采用wilcoxon符号秩检验、McNemar检验比较组间差异及病变检测能力。 针对FAP的单克隆抗体的早期研究侧重于识别FAP（f19克隆），而不考虑它们的潜在治疗效果。 然而，放射性标记的f19显示FAP在肿瘤和转移瘤中高表达，临床症状得到改善，这支持了针对FAP的抗体潜在诊断和治疗作用，随后开发了几种人源化的f19抗体版本，并评估了其在小鼠模型中的诊断和治疗特性。 另外具有高亲和力的FAP-scFv抗体（E3）、FAP&CD3双抗、FAP抗体&4-1BB融合蛋白、不同的抗体偶联物均已被用于靶向FA，显示免疫刺激和抗癌作用。 该研究首次在mDTC患者中评估了68Ga-FAPI PET/CT的临床诊断效能，并与18F-FDG PET/CT进行了头对头比较。
单指扫描仪的 FAP 等级为 30 或更低，主要用于验证和识别。 FAP 40 及以上版本的扫描仪可用于注册，以及一对一和一对多搜索。 它们能够同时捕获多个手指，并且通常包括收集滚采以及所需平面采集，一般情况下，Mobile ID的使用场景对于滚采没有强制需求。 Fingerprint Acquisition Profile （FAP） 编号是可用于指纹采集的光学采集设备的级别。 FAP 级别基于设备捕获尺寸、应用的图像质量规格以及可以同时捕获的手指数量。
例如，一项研究纳入34名胃印戒细胞癌患者，研究结果表明68Ga-FAPI-04 PET比18F-FDG PET在检测原发灶/复发肿瘤和转移病灶方面具有更高的放射性示踪剂摄取、更好的肿瘤本底比值和诊断效能（图 2）（31）。 除PET/CT外，使用68Ga-FAPI-04 PET/MRI进行多序列成像也能有效识别胰腺癌病灶，并能精准检测阻塞性炎症和微小肝转移病灶（34）。 Qin等人对20名胃癌患者进行了研究，结果显示多序列MRI在检测肝脏、子宫、直肠、骨骼和卵巢的转移病灶中具有显著优势（35）。 因此，多序列MRI与FAPI PET协同可增强对软组织病变的评估。 该文报道了使用放射性核素诊疗一体化分子探针 68 Ga/ 177 Lu ‑FAP‑2286治疗一例晚期难治性肺鳞癌，并对其进行疗效评估，经随访发现，该患者取得了接近临床痊愈的治疗效果。 成纤维细胞活化蛋白(FAP)是一种在活化的成纤维细胞上表达的跨膜蛋白，其功能类似于丝氨酸蛋白酶。 FAP是肽酶家族的一部分，家族成员包括二肽基肽酶IV (DPP4)和脯氨酰寡肽酶 (PREP)。
其中，分化型甲状腺癌（DTC）是甲状腺癌最主要的病理分型，对现有治疗模式反应好，具有良好的预后。 131I治疗后全身闪烁扫描（RxWBS）在筛查摄131I的DTC病灶的优越性能使其在DTC临床诊疗中有着不可撼动的位置。 然而，5-15%的DTC以及50%的转移性DTC（mDTC）最终将会发展为放射性碘难治性甲状腺癌（RAIR-DTC）。 对于这部分患者，ATA指南推荐18F-FDG PET/CT进行疾病复发及转移的评估。 但18F-FDG PET/CT对于RAIR-DTC复发、转移灶诊断敏感性的变异较大，且在甲状腺球蛋白（Tg）进行性增高而碘扫阴性的这类患者中存在假阴性，使得mDTC的诊疗更加复杂。 1994年，美国路德维格癌症研究所Sydney Welt等人利用131I标记靶向FAP的单克隆抗体F19（131I-mAbF19）在结肠癌肝转移患者中进行了最初的肿瘤显像研究。 131I-mAbF19在无副作用的前提下可以准确定位结肠癌复发及肝转移灶（图4），这项研究首次将靶向肿瘤间质FAP进行肿瘤显像的想法从临床前阶段推至临床研究中。 多年来，也陆续有学者利用放射性核素标记抗FAP抗体及小分子化合物（如MIP-1232）在不同疾病中进行研究，但由于缺乏选择性和有效且适合临床使用的特异性FAP抑制剂，针对FAP的显像研究仍举步维艰。
FAP PET还具有预测和监测对抗纤维化药物的反应的潜力，例如临床上用于减缓肺纤维化的尼达尼布和吡非尼酮。 然而，现有数据不足以将这项研究纳入临床应用，这表明需要进一步研究FAP PET在感染、炎症和风湿病等中的应用。 最后，作者团队在人鼻咽癌组织微阵列（HNasN110su01）中进行了FAP和SSTR2的免疫组化染色。 结果显示，约80%的NPC样本对FAP及SSTR2均表现出阳性表达（H得分≥10）。 然而，在大约20%的样本中，观察到FAP和SSTR2的表达不一致。 其中包括13.76%的FAP阴性但SSTR2阳性的NPC病例，和5.50%的FAP阳性但SSTR2阴性的NPC病例（图6）。 FAPI-04和FAPI-46是目前临床研究中最常用的FAPI示踪剂，分子量分别约为873和886道尔顿。 FAPI的分子量小，虽然能迅速与FAP靶点结合，但是它也会迅速脱离并排出体外。
FAP靶向的PET示踪剂（例如68Ga-FAPI-04和68Ga-FAPI-46）已表现出良好的肿瘤成像能力，并在多个方面具备优于[18F]氟脱氧葡萄糖（FDG）的诊断性能。 然而，在FAP靶向的SPECT成像示踪剂研发方面的报道相对较少。 考虑到SPECT在核医学中的重要性以及成纤维细胞激活蛋白(FAP)在癌症诊断和治疗中的关键作用，我们将目标聚焦于FAP靶向SPECT成像探针的开发与应用。 Buy Tramadol Online 开发99mTc标记的FAPI示踪剂可丰富SPECT探针工具箱，并大大拓展SPECT成像的应用。 二聚化或多聚化已在多个靶点的探针设计中被证明是增强肿瘤摄取和延长药物病灶滞留的有效策略。 然而，到目前为止，尚未有99mTc标记的FAPI二聚体被报道。 为此，课题组设计并验证了不同99mTc标记策略对FAP靶向二聚体探针SPECT成像性能的影响。 大量研究结果表明，68Ga或18F标记的FAPI在检测各种消化系统肿瘤（包括食管癌、胃癌、十二指肠癌、结直肠癌、肝癌、胆管癌和胰腺癌）的原发灶和转移病灶方面优于18F-FDG PET/CT（26-33）。
本研究设计了一系列具有双受体靶向特性的异源二聚体，能够同时识别FAP和BR。 OncoFAP和生物素可以通过NOTA连接，并用18F-Al标记形成放射性探针[18F]AlF-NSFB、[18F]AlF-NSFBP2和[18F]AlF-NSFBP4。 将该类双靶探针与相应的FAP单靶向探针 [18F]AlF-NSF 进行比较，可进一步证实生物素靶向基团对探针性能的促进作用。 在四类探针中，[18F]AlF-NSFBP4在肿瘤部位快速且高度富集，肿瘤轮廓清晰，而在包括肝、肺、肠、肌肉等主要器官或组织中均呈现低摄取并被快速清除，可呈现良好的靶/非靶比值。 且肿瘤中的摄取具有持久的滞留，在注射后4 h仍然具有高的肿瘤摄取及成像质量。 最早使用FAP作为癌症治疗靶点的研究是利用单克隆抗体sibrotuzumab，以非偶联和131I偶联的形式进行结直肠癌治疗。 其他针对FAP的治疗方法包括双特异性抗体或抗体片段结构、嵌合抗原受体(CAR) T细胞和抗体药物偶联，目前大多数都处于临床前开发或I期临床试验中。
FAP-alpha通常不存在于正常组织中，而是选择性表达于重塑和需要修复的组织中，被认为是(肌)成纤维细胞激活的特殊标志物。 • 对多种肿瘤的诊断具有较高的灵敏度和特异性，包括乳腺癌、肺癌、结直肠癌、胰腺癌等常见肿瘤，以及一些罕见肿瘤。 指纹算法国内评测，2014年公安部组织国内指纹厂商进行指纹应用算法测试，经过长达三年的充分研究论证及严格测试，相关专家委员会评审和遴选，最终在参测的几十家指纹识别厂商中选了7家，确定为居民身份证指纹应用算法供应商。 在原发肿瘤中，68Ga-FAP-2286显示出较18F-FDG更高的肿瘤摄取(实线箭头)。 值得注意的是，纵隔及双肺门肿大淋巴结表现为18F-FDG高摄取、但68Ga-FAP-2286低度摄取。 (B) 女，47岁，舌癌手术切除6个月后行PET/CT检查，提示肿瘤复发。