基于成纤维激活蛋白的PET CT分子影像为分化型甲状腺癌的精准诊疗提供新思路-厦门大学附属第一医院

胃肠道息肉通常发生于小肠，结肠、胃相对较少，镜下可见粘膜肌增生呈树枝状穿插于腺管之间，是病理诊断PJS的重要依据（PJS息肉）。 临床表现有血便、腹痛和贫血（约25％），有时并发肠套叠、肠梗阻。 典型的息肉表面覆盖以正常的肠粘膜，因而外表光滑，息肉间质成分占优、有大小不一的囊腔、中心索内无平滑肌，为血管纤维组织。 累及结直肠（98%）、胃（14%）和小肠（9%）的多发性、错构瘤性息肉为特征，常伴青少年息肉病家族史。 3、1951年，Gardner和Richard等发现在FAP家族中，有一部分患者除有结肠息肉外，还具有肠外的表现如骨瘤、上皮样囊肿、硬纤维瘤等肠外表现，他们认为是一种FAP的变异形式，称之为Gardner综合征。
¹⁸F-FDG是目前肿瘤PET显像中应用最广泛的放射性示踪剂，但也存在一定的不足。 在许多情况下，关键器官对非特异性和生理性放射性示踪剂的摄取会降低诊断的准确性。 相比之下，FAPI PET 不依赖于葡萄糖活性，大脑、肝脏、口腔、鼻咽粘膜和胃肠道的背景信号也显着降低。 影像所见的描述 ：视觉评估应从查看最大强度投影(MIP)图像和轴向切片开始。 正常器官中靶向FAP的放射性药物的固有低摄取率使人们能够可视化MIP上的病变。 一般来说，不能归因于生理生物分布或已知的非肿瘤摄取原因的大于周围背景的摄取被认为是恶性的。 本指南旨在推荐、执行、解释和报告FAP PET成像研究的结果 ，可以为临床提供最佳可用证据，告知缺乏有力证据的地方，并帮助他们为患者提供最佳的诊断疗效和研究质量。 本指南还介绍了FAP PET的标准化质量控制/质量保证（QC/QA）程序和成像程序 。
由于失去手术机会，患者被招募到我院进行难治性癌症 177 Lu ‑FAP‑2286肽靶向放射性核素治疗的研究。 患者接受了一次注射剂量约为190mCi的 177 Lu ‑FAP‑2286治疗，并在治疗前和治疗后分别进行了 68 Ga ‑FAP‑2286 PET/CT显像。 参考诊断标准：病理学为金标准，每个患者取最可疑病灶进行活检，对于无法获取病理结果的患者，依据临床随访结果（Tg、临床检查、影像学检查）来验证PET/CT的发现。 阴性患者的判定标准：临床检查和常规影像学检查没有发现病灶且患者在随访过程中未做干预的情况下Tg自发地降低并维持在较低水平（刺激性Tg＜10ng/mL）。 根据上述诊断标准将PET/CT结果分为真阳性、真阴性、假阳性和假阴性。
首先在三名健康志愿者中评估 68 Ga-FAPI-RGD在各正常脏器中的有效吸收剂量。 所有患者都接受了配对的 68 Ga-FAPI-RGD 和 18 F-FDG PET/CT扫描，7例患者进行额外的 68 Ga-FAPI-46 PET/CT 扫描以进行比较。 我们对所有患者进行3小时延迟的 68 Ga-FAPI-RGD PET/CT扫描（由于 68 Ga相对较短的半衰期），在稍后的时间点评估了 68 Ga-FAPI-RGD的体内分布模式。 为了评估 68 Ga-FAPI-RGD和 18 F-FDG PET/CT的诊断性能，将目测PET图像的结果与组织病理学结果（通过手术或活检）进行比较，后者用作最终诊断的金标准。
核素治疗实验结果显示，在HT-1080-FAP（图9A）及U87MG两种荷瘤鼠模型中（图9B），177Lu-DOTA-4P(FAPI)4的治疗效果明显优于177Lu-FAPI-46和177Lu-DOTA-2P(FAPI)2。 众所周知，免疫抑制性肿瘤微环境限制了癌症疫苗的有效性，靶向CAFs疫苗能够逆转肿瘤的免疫抑制微环境，通过降低肿瘤细胞的凋亡而发挥抗肿瘤作用，各类针对FAP从DNA和全细胞肿瘤细胞疫苗到以树突状细胞（DC）为基础的疫苗在推进临床试验。 50岁男性因甲状腺乳头状癌行甲状腺癌根治术及131I消融治疗，治疗6个月后TSH抑制随访中显示Tg增高，提示生化反应不全。 而该病灶在68Ga-FAPI PET/CT上无放射性摄取。 视觉评分系统显示，68Ga-FAPI PET/CT在颈部淋巴结、纵隔淋巴结转移灶及肺转移灶中的阳性病灶检出率优于18F-FDG PET/CT（图3、图4）。 根据参考标准，35例患者中有25例最终被判定为存在mDTC，这当中有15例最终得到了病理证实。
前期结果鼓励我们进一步探索 68 Ga-FAPI-RGD PET/CT在多种不同类型肿瘤中的成像应用。 本项研究的目的是评估 68 Ga-FAPI-RGD PET/CT在各类癌症病灶中的显像剂摄取，探索其作为一种新型放射性药物进行肿瘤显像诊断的可行性，并与 18 F-FDG和 68 Ga-FAPI-46 PET/CT进行比较。 肿瘤微环境（TME）是肿瘤组织的重要组成部分，其富含肿瘤相关成纤维细胞，这些细胞是各种实体瘤TME中重要组成部分。 成纤维细胞活化蛋白（FAP）是一种Ⅱ型跨膜丝氨酸蛋白酶，可作为肿瘤相关成纤维细胞标记物，其在正常组织中不表达或低表达，但在90%以上的上皮源性肿瘤组织中呈高表达状态。 FAP具有促进肿瘤侵袭、转移、免疫逃逸的作用，因此FAP的表达水平通常与肿瘤患者的生存和预后有关，使其成为肿瘤治疗中有前景的靶点 (1)。 2018年，海德堡大学研究团队研发了一系列用于肿瘤成像的FAP抑制剂（FAPIs），这一突破迅速获得了国际认可，全球众多核医学机构开始探索FAPIs在临床诊疗中的应用价值（2）。 随后的研究明确了FAPIs PET在恶性肿瘤中的诊断效能，并阐明了靶向FAP放射性配体在癌症治疗方面的潜力。 此外，FAPI放射性标记物也能用于各种非肿瘤性疾病的诊断，推动了这些疾病的精准诊断，同时扩大了其临床应用适应症。
除了对FAPI进行改良以优化肿瘤摄取和滞留外，中国学者还在努力尝试用各种放射性核素对FAPI进行放射性标记。 中国的SPECT扫描仪比PET扫描仪多，因此，对FAPI分子进行改构以标记99mTc ，进而进行SPECT成像可能同样适合中国目前的国情。 为此，Ruan等人开发了一种含有D-脯氨酸的FAPI衍生配体（命名为DP-FAPI）（14）。 该配体经99mTc放射性标记后生成99mTc-DP-FAPI，在SPECT成像中显示出较高的肿瘤背景比。
在头颈部鳞状细胞癌中，FAP PET减少了FDG区域淋巴结转移的假阳性结果。 FAPI 是一种放射性示踪剂前体，全称为成纤维细胞活化蛋白抑制剂，它通过与FAP结合，可在PET/CT扫描中精准可视化各类肿瘤的位置和大小 Buy Rivotril 。 自2019年68Ga-FAPI PET/CT影像获得SNMMI(北美核医学和分子影像大会)的年度图片以来，全世界对于FAP PET的研究白热化，涌现了一波又一波高质量研究，积累了无数FAP PET的临床应用经验。 陈皓鋆，厦门大学附属第一医院核医学科副主任医师，福建省杰青，全国青年岗位能手，福建省卫生健康中青年领军人才，欧洲核医学会(EANM) 会刊EJNMMI编委。 近3年以通讯/第一作者在影像医学核医学领域顶级期刊《Radiology》、《J Nucl Med》、及《Eur J Nucl Med Mol Imaging》发表研究论著20余篇。 作为项目负责人主持国家自然科学基金项目2项，主持福建省中青年重大科研项目1项，作为主要研究者牵头临床研究7项，并获福建省杰出青年科学基金资助；2020年获中华医学会核医学分会"希望之星"奖。 一例鼻咽癌初诊分期的66岁男性患者，在注射68Ga-FAP-2286 PET/CT后的多个时间点进行了PET/CT成像(0.5h、1h、3h)。 PET/CT显像结果提示：在鼻咽癌的原发病灶和转移淋巴结中都观察到了快速且稳定的显像剂摄取，3h延迟显像中肿瘤摄取持续增高。