Editing Å…³äºŽç¾Žå›½é£Ÿå“åâ€™Œè¯ç‰ ç®¡ç†å±€ï¼ˆFDAï¼‰æ‰¹å‡†åâ€™Œä¸æ‰¹å‡†çš„ 10 Ä¸ªäº‹å®ž FDAFacts

<br><br><br>与典型的合成小分子文库相比，天然产物库富含的生物活性化合物覆盖了更广泛的化学空间，它们通常具有更高的分子量，更为丰富的骨架多样性和结构复杂性。 此外，天然产物在生物体内的合成通常是用于发挥特定的生物功能，例如参与调节内源性的防御机制以及与其他生物体的生存竞争，这也解释了天然产物与传染病和癌症治疗作用的高度相关性［13-14］。  近年来，随着科学技术的不断发展，包括分析工具的改进、基因组挖掘和工程策略的持续升级、微生物培养的进步，正在逐步解决这些困难并开辟新的机会，实现了越来越多的复杂天然产物的工业全合成，如艾拉环素、奥利司他等［16-18］。 因此，对天然产物作为先导药物的兴趣正在恢复，特别是在耐药菌抗生素的发展方面［13，19-22］。 本世纪初，神经科学药物开发领域发生了重大变化，包括阿斯利康、葛兰素史克和诺华在内的几家大型制药公司关闭了研究团队，辉瑞、默克和赛诺菲也在该领域大举撤资。 在最近批准的中枢神经系统药物中，依达拉奉（Edaravone），是一种自由基清除剂，是20年来首次批准的肌萎缩性侧索硬化症新药物。<br>1981 年，他们在临床测试 OKT3 作为预防移植排斥的免疫抑制剂。 1986 年，OKT3 改名为 muromonab-CD3，获得了 FDA 的第一个治疗性单克隆抗体批准。 但是此技术生产的是鼠源性的单克隆抗体，用于人身上会有强烈的免疫反应，因此单克隆抗体经历了一段鼠源 - 鼠源人源嵌合体 - 全人源化改造的历程。 利普司他汀是一种有效的天然胰腺脂肪酶抑制剂，于1987年从毒三素链霉菌（Streptomycestoxytricini）中首次分离得到［113］。<br>但辉瑞制药并没有放弃，随后将一纸诉状告到北京市第一中级人民法院。 因专利原因，"国产伟哥"上市延期，而辉瑞制药凭借万艾可拿下了中国伟哥市场超过一半的份额。 实际上，作为男性健康用药领域，抗ED药物的市场竞争从来都不"温柔"。 从辉瑞万艾可还没有进行中国市场开始，各种商标抢夺专利官司就不断；广药集团合作伙伴北京康业元也因为白云山西地那非仿制药金戈利益与广药集团进行"撕扯"；在不久前的国家带量采购中，齐鲁制药以2.08元钱的地板价"扑杀"了所有竞争者。 2013年和2014年批准的孤儿药销售额占2018年销售额的50%以上。 如2013年批准抗肿瘤药Ibrutinib 在2018年销售62亿美元，2014年批准抗肿瘤药Nivolumab 在2018年销售75亿美元，2014年批准的抗肿瘤药Pembrolizumab在2018年的销售额位71亿美元。<br>预计到2025年，FDA每年将会批准10-20个细胞和基因疗法产品。 FDA在将创新疗法带给患者的过程中具有不可忽视的作用，而它近几年的表现证明，FDA正在进行多项现代化改革，让这一机构成为促进创新疗法早日与患者见面的好帮手。 1985—2019 年，FDA 共批准孤儿药317 个，占总数的28． 周岩等发表在《中国新药杂志》上的《良性前列腺增生症与勃起功能障碍的流行病学及治疗方案研究进展》文章显示，在中国，大于40岁的男性中ED的患病率约为40%。 就在此不久前，科伦药业的重磅产品——盐酸伐地那非片（爱悦达®），成为全国首个获得国家药监局批准，上市视同通过一致性评价，为治疗男性勃起功能障碍（ED）的第三代高选择性5型磷酸二酯酶抑制剂（PDE5i）。 2009年仅FDA批准的药物中，仅17%属于原创药物，低于2008年的29%，这表明制药业的创新能力在下降。 对2009年至2019年FDA批准的药物分析发现，BLA中孤儿药占比高至48%，原创药占比为37%，2013年最低为32%，2012年最高位49%。 1987年到1989年，从IND到NDA批准总时间的中位数为7.7年，研发时间中位数为4.2年。<br>在创新药领域，选择性更好，不良反应更少的第四代维A酸药物曲法罗汀的问世，极大地减少因RAR-β受体激动引发的皮肤刺激反应，雄激素及脂肪酸合成酶等新靶点开发和推进为痤疮临床治疗提供新的选择。 在改良型新药领域，聚合物乳液技术、微球、脂质包裹技术、微粉化以及缓控释技术等制剂新技术的灵活运用，解决了相容性差、渗透性低、稳定性差、刺激性强及顺应性差等问题，丰富了痤疮治疗药物的剂型和治疗方案。 过氧化苯甲酰作为一种亲脂性分子，能够穿透角质层进入毛细血管毛囊，并迅速降解形成苯甲酸和氧自由基。 过氧化苯甲酰生成的自由基可氧化细菌细胞膜上的蛋白质，抑制痤疮棒状杆菌的生长，达到抗炎的目的。 过氧化苯甲酰还有溶解角质的作用，其可以清除皮脂腺导管阻塞，抑制粉刺形成，减少病变数量。 过氧化苯甲酰作为非抗生素类抗菌剂具有广谱抗菌活性，与其他抗生素联用在减少痤疮丙酸杆菌的毛囊定植以及皮损数量方面具有协同增效优势，能减少抗生素耐药的发生，但其降解产生的氧自由基会使全反式维A酸等药物失活，应关注与联用药物的相容性问题。 罗氏（Roche）的Rozlytrek成为继Keytruda和Vitrakvi之后，FDA批准的第三款"不限癌种"的抗癌疗法。<br>其他实体瘤方面，Enhertu在胃癌中也表现出了积极的效果——2020年1月，阿斯利康宣布该药在Her2阳性胃癌上的II期临床达到临床终点。 除乳腺癌和胃癌外，该药用于结直肠癌、NSLCL以及联合PD1抑制剂的临床试验均有条不紊的开展中。 基于多个积极的临床数据，Clarivate预测该药2024年的全球市场将突破26亿美金，大有赶超Kadcyla之势。 抗体药物发展至今，所带来的经济效益是令人鼓舞的，抗体药物所带来的市场估值逐年攀高，预计到 2050 年将会产生 3000 亿美元的市场价值。 举例说明：2019 年，默克公司的 PD-1 抑制剂 pembrolizumab  [https://www.elaris.eu/online-casino-ausland/ Buy Tramadol Online] 赚得超过 110 亿美元，到 2025 年可能赚得多达 240 亿美元。<br>Amivantamab是第3款上市的双抗，双抗目前占临床阶段抗体管线的近20%。 FDA的Julia Beaver和Richard Pazdur最近写道，检查点抑制剂已经成为药物开发的蛮荒之地，其标志是"商业赞助商、临床试验和重复开发计划的蜂拥而来"。 尽管sotorasib的疗效在KRAS-G12C突变NSCLC患者中得到认可，但还没有满足期望。 Amgen正在评估sotorasib与其他药物联合治疗各种癌症的疗效。 2019年，FDA的生物制品评估和研究中心(CBER)批准了21个BLA申请、3个NDA和ANDA申请。<br>Accrufer具有不同的吸收机制，其含有的铁元素可以被肠道细胞吸收并且仅吸收所需要的铁量。 对于对基于铁盐的补铁药物不耐受的患者，Accrufer是理想的替代疗法。 此次批准是基于Ⅱb期STORM试验的亚组分析结果，该研究的第2部分共涉及122名患者，包括83名患有硼替佐米难治的患者。 该亚组的总体反应率为25.3％，这些患者首次应答的中位时间为4周，而中位持续时间为3.8个月。<br><br>